A köldökzsinórvérből származó őssejtek klinikai jelentősége

Szerzők: Dr. Langmár Zoltán, Dr. Tömösváry Zoltán, Dr. Benyó Gábor, Dr. Vas Virág, Dr. Bánhidy Ferenc

Absztrakt

A köldökzsinórvérből nyert vérképző (hemopoetikus) őssejtek allogén (idegen szervezetből történő) transzplantációja napjainkra klinikai gyakorlattá vált. Az eddigi vizsgálatok során alkalmasnak találták rosszindulatú és nem rosszindulatú vérképzőszervi megbetegedések kezelésében egyaránt. A transzplantációt követően nagy arányban következik be eredményes megtapadás. Az átültetésre kerülő, köldökzsinórvérből származó őssejteknek kevésbé szigorú immunológiai [humán leukocita antigén (HLA)-azonossági] kritériumoknak kell megfelelni. A köldökzsinórvér eredetű vérképző őssejtek használatának hátránya azonban az ilyen úton kinyerhető sejtek viszonylag kis száma. A legújabb kutatások épp ennek megoldását célozzák, egyrészt több köldökzsinórvér-transzplantátum bejuttatásával egymást követő (tandem-kettős) transzplantációk során, másrészt a progenitor sejtek (elődsejtek) számának növelésével szervezeten kívüli, in vitro tenyésztési eljárások alkalmazásával. Az allogén transzplantációval ellentétben az autológ (saját szervezetből származó) őssejt-átültetés napjainkban még nem gyakori. További jövőbeni alkalmazási területeit illetően azonban igen intenzív kutatásokat folytatnak, főleg a regenerációs medicina területén, ahol elhalt, vagy sérült szövetek (pl. szívizom-infarktus után elpusztult izomszövet) pótlása, vagy helyreállítása a cél.

Bevezető

Az első sikeres allogén köldökzsinórvér-őssejt átültetést 1988-ban hajtották végre egy anconi-betegségben szenvedő (Fanconi-anémiás) fiúgyermeken, újszülött leánytestvérének köldökzsinórvéréből nyert, immunológiai szempontból azonos [(HLA)-identikus] hemopoetikus őssejtek felhasználásával. Ez a fiú ma egészséges, és működő, donor eredetű vérképző- és nyirokrendszerrel rendelkezik. Azóta a köldökzsinórvérből nyert őssejtek begyűjtése, tárolása és beültetése széles körben alkalmazott eljárássá vált rosszindulatú, és nem rosszindulatú vérképzőszervi betegségekben, valamint veleszületett immunhiányos állapotokban, illetve bizonyos típusú daganatos megbetegedésben szenvedő páciensek kezelésében. Világszerte több mint 5000 allogén köldökzsinórvér-őssejt transzplantációt hajtottak már végre sikeresen. A köldökzsinórvér jelentős őssejtforrás, nem csupán gyermek pácienseknél, ahol a vérképző őssejtek beültetésére kb. 15%-os arányban köldökzsinórvér eredetű sejteket használnak, hanem felnőtt betegeknél is. Jóllehet a módszer kifejlesztésének kezdetén a köldökzsinórvér eredetű vérképző őssejtek transzplantációját kizárólag gyermekek kezelése során tudták alkalmazni az átültethető sejtek korlátozott száma miatt, nemrégiben kimutatták, hogy ez a transzplantációs eljárás felnőttek számára is ígéretes gyógykezelési lehetőség. Az eddig végrehajtott transzplantációk többségükben allogének voltak. Az autológ (saját) köldökzsinórvér őssejtek transzplantációja ma még viszonylag ritka. Egyelőre nem pontosan tisztázott még, hogy a köldökzsinórvérből nyert, korai őssejtekben a vérképző rendszer pótlásán túl, milyen lehetőségek rejlenek a szövetregenerálás más alkalmazási területein. E tárgyban számos kutatást folytatnak világszerte.

1 Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar, II. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika, Budapest
2 Budai Egészségközpont, Budapest
3 Humancell MCC Kft., Budapest

A köldökzsinórvérből nyert vérképző őssejtek tulajdonságai:
Az őssejt-transzplantációra váró betegek számára az esetek kb. 30%-ában találnak rokon csontvelődonort. A többi páciens számára nem rokon őssejt-donort kell keresni. A több hónapos várakozási idő, ami szükséges lehet a megfelelő donor kiválasztásához, és a transzplantátum kinyeréséhez, veszélyesen hosszú, amikor a betegség előrehaladott állapota miatt sürgős őssejtátültetésre van szükség. Az olyan esetekben, amikor nem sikerül megfelelő csontvelő donort találni a beteg számára, jelentős segítséget jelent az egyéb forrásból, mint pl. a köldökzsinórvérből nyert vérképző őssejtek alkalmazása. Hiszen, ha szinte minden egyes újszülött köldökzsinórvéréből nyerhetnénk őssejteket, és azután azok állami támogatásból fenntartott, közösségi köldökzsinórvér-bankokban megtalálhatók lennének, akkor rendelkezésre állnának nagyon ritka HLA típusú (például etnikai kisebbséghez tartozó) betegek számára is (lásd az 1. táblázatot). További előnyt jelent, hogy a transzplantátum igénylése és tényleges beültetése közötti idő jelentősen lerövidül, ha köldökzsinórvér bankokat is bevonják a donorkeresési programba, mert a tárolt köldökzsinórvér-minta azonnal rendelkezésre áll. A köldökzsinórvér őssejtek átültetésének előnye más, felnőtt szervezetből származó mintákkal szemben, hogy az esetleges vírus (cytomegalovírus, Epstein-Barr vírus
stb.) átadásának kockázata is lényegesen kisebb. A köldökzsinórvért a köldökzsinór már elkötött részéből, és a méhlepényből gyűjtik, a donor szempontjából teljesen veszélytelen és fájdalommentes módon. Az eljárás a szülés természetes lefolyására sincs hatással. A köldökzsinórból származó őssejtek átültetésekor a graft versus host betegség (GvHD) kialakulásának veszélye is kisebb, hiszen a transzplantátummal átkerülő fehérvérsejtek immunológiailag éretlenek. Egyelőre még hátrány azonban a kinyerhető őssejtek korlátozott száma. Átlagban 50-200 ml köldökzsinórvér gyűjthető, korlátozott számú magvas sejttel. Sikeres beültetéshez testsúly kilogrammonként legalább 1-2 × 107 magvas sejtre van szükség. Ennek megfelelően a köldökzsinórvér őssejttranszplantáció elsősorban gyermekek számára megfelelő eljárás, míg felnőtt betegek kezelésére csak bizonyos körülmények között, így pl. kis testtömeg esetén lehet alkalmas. E limitáló tényezők kiküszöbölésére több stratégiát vizsgálnak már. Azt is kimutatták, hogy a köldökzsinórvérből nyert őssejtek osztódási képessége jelentősen nagyobb, mint a felnőttekből nyert sejteké. Úgy tűnik, hogy a vérképző őssejtek szervezeten kívüli, in vitro szaporítása megoldható feladat. Az azonban még nem tisztázott, hogy az in vitro kezelés során nincs-e túl nagy veszteség a korai őssejtek számában, ami negatív irányban befolyásolhatja a sejtek hosszú távú megtelepedését. A beültetés hatékonyságának növelésére alkalmazott egyéb stratégiák között találjuk az ugyancsak csontvelői eredetű mesenchymalis őssejtek (MSC) vérképző őssejtekkel együtt történő, úgynevezett kotranszplantációját, illetve a kétféle sejtpopuláció egymás utáni (tandem) beültetését. Ismert, hogy a köldökzsinórvérből nyert vérképző őssejtek transzplantációja után a túlélési arány hasonló,egyes esetekben még jobb is, mint a csontvelő eredetű őssejtek átültetését követően.

Köldökzsinórvér-eredetű őssejt transzplantációk klinikai eredményei:
Az 1988-ban végrehajtott első, köldökzsinórvér-eredetű őssejt-átültetés új távlatokat nyitott az orvostudományban. Ennek megfelelően több országban, állami támogatással, illetve alapítványi segítséggel működő, közösségi köldökzsinórvér őssejt-bankokat hoztak létre. A fagyasztva tárolt, immunológiai szempontból megfelelően (HLA-) tipizált, felhasználásra kész transzplantátumokat biztosító bankok létezéséből elsősorban a sürgős transzplantációra szoruló páciensek profi tálnak legtöbbet. Számos vizsgálatban igazolódott, hogy a vérképző őssejtek átültetésének sikere a transzplantátumban lévő sejtek számától [összes magvas sejt száma (TNC) és a CD34+ vérképző őssejtek száma], valamint a HLA típusban mutatkozó eltérések nagyságától függ. A bevitt magvas sejtek száma, optimális esetben több mint 3 × 107/ttkg. Kimutatták azt is, hogy a transzplantációval kapcsolatos mortalitás összefüggésben áll a sejtszámmal. A hozzávetőlegesen 107 számú magvas sejt/ttkg transzplantációja után a mortalitás 70 %-os volt. Ez az érték azonban 30 %-osra csökkent 3 107 magvas sejt/ttkg átültetésekor. A rokon, allogén transzplantációkkal szemben köldökzsinórvér átültetéskor a recipiens vérképzésének helyreállásához szükséges idő hosszabb, de a hosszú távú túlélési eredmények közel azonosak. Amint a korábbiakban már említettük, a csontvelő átültetésekkel ellentétben köldökzsinórvér transzplantációknál kisszámú immunológiai eltérés még tolerálható. Gyermekek hematológiai malignitásai esetében a donor-recipiens közötti HLA-eltéréseknek esetlegesen jó terápiás előnye is van a teljes gyógyulás (remisszió) eléréséhez. Igazolták, hogy fiatalabb korú és alacsonyabb testsúlyú gyermekekben a beültetés eredményesebb. Ismert, hogy nemcsak rosszindulatú betegségek, hanem öröklődő, és súlyos tünetekkel járó kórképek (pl. talasszémia és sarlósejtes vérszegénység) esetén is jó eredményeket lehet elérni az eljárás alkalmazásával. Az allogén eredetű köldökzsinórvér a klasszikus őssejtforrások - ilyen például a csontvelő - jó alternatíváját jelenti. Fontos, hogy ismerjék ezt a terápiás lehetőséget azok a szülészorvosok is, akik olyan várandós nő gondozását végzik, akinek már van hematopoetikus őssejt-átültetésre szoruló gyermeke. Összegezve elmondható, hogy a köldökzsinórvérből származó őssejtek átültetése esetlegesen megoldást jelenthet olyan felnőtt betegek kezelésére is, akik számára nem áll rendelkezésre megfelelő immunológiai tulajdonságokkal bíró, klasszikus csontvelő transzplantátum. A köldökzsinórvér minták korlátozott sejttartalma azonban kritikus tényező, ezért számos kutatás irányul a felnőttek kezelési eredményességének javítására. Az egyik ígéretes megközelítést többszöri köldökzsinórvér transzplantáció végrehajtása jelentheti.

Jövőbeni lehetőségek - a kutatások fő irányvonalai:
A köldökzsinórvér-eredetű őssejteket egyre szélesebb körben alkalmazzák a vérképző rendszer regenerálására gyermekek és felnőttek malignus, és nem malignus betegségeinek kezelésében. A közösségi köldökzsinórvérbankok allogén, rendszerint nem-rokon donorú transzplantációkhoz tárolnak vérképző őssejteket. A tároltatott őssejtminták nagyobb részét bizonyos leukémia-típusok allogén terápiájára használják, mintegy egynegyedét pedig genetikai betegségek gyógykezelésére. A közösségi köldökzsinórvér bankok segítségével adott továbbá a lehetőség arra is, hogy vérképző őssejteket biztosítsanak olyan etnikai kisebbségekhez tartozó betegek számára is, akiknek a nyilvántartott csontvelő donorok köréből csak kis eséllyel lehet donort találni, hiszen ritka HLA típussal rendelkező csontvelő donorok ritkábban is szerepelnek a csontvelődonor-regiszter hálózatban. Az őssejt-átültetés legismertebb javallata az akut leukémia. Az eljárás további indikációi közé tartoznak még bizonyos típusú limfómák és egyes autoimmun betegségek. Napjainkban már ismert, hogy a köldökzsinórvér többféle (vérképző és ún. mesenchymalis) őssejtet is tartalmaz. Nemrégiben kevésbé differenciált (éretlenebb), ún. multipotens progenitor sejteket is izoláltak a köldökzsinórvérből. Bár e sejtek száma kevés, felhasználási lehetőségeiket illetően igen ígéretes távlatok nyíltak. A legújabb kutatási eredmények szerint izolálhatók olyan, ún. multipotens őssejtek is, amelyek a differenciálódásuk során képesek mindhárom sejtrétegből származó (mesodermális, endodermális és ectodermális) sejttípus létrehozására. Ennek alapján feltételezhető, hogy a köldökzsinórvérből származó, várhatóan szervezeten kívül (in vitro) felszaporított és kezelt sejtek alkalmasak szövetregeneráció létrehozására olyan gyakori betegségek kezelésében is, mint a szívelégtelenség, a Parkinson-kór, vagy a cukorbetegség. Ennek megfelelően, a világ számos országában folytatnak intenzív kutatásokat az őssejtek vonatkozásában a regenerációs orvostudomány területén is.

Abstract

Allogenic transplantations of haematopoetic stem cells originated from human cord blood have become a clinical routine. Procedures are successful in malignant and nonmalignant diseases, with high engraftment rates and less strict human leucocyte antigen-match criteria. An important concern in using hematopoetic stem stem cells derived from cord blood is the relatively low number of stem cells that can be collected. However current research focuses on using several cord blood transplants (tandem transplantation) or increasing the number of progenitor cells by in vitro expansion procedures. In contrast to these current applications in allogenic stem cell transplantation, autologous transplantations are quite rare. Several ongoing research projects focus on the applications of stem cells in the field of regenerative medicine to reconstitute destroyed human tissues (eg. caused by myocardial infarction).
Key words: cord blood, haematopoetic stem cell
transplantation

Langmár Zoltán Dr.
e-mail: langmarzoltan@hotmail.com

Forrás: VÉDŐNŐ folyóirat XVIII. ÉVFOLYAM 2008/1. SZÁM

Forduljon szakembereinkhez!

A Budai Egészségközpontban öt helyszínen több mint 300 neves szakorvos magánrendelését keresheti fel mintegy 45 szakterületen. A személyre szabott ellátásról képzett, hosszú ideje együtt dolgozó szakembergárda gondoskodik. 23 év tapasztalatait és csaknem 450.000 ügyfelünk visszajelzéseit figyelembe véve folyamatosan azon dolgozunk, hogy a hozzánk fordulók számára igényeik és idejük tiszteletben tartásával a lehető leghatékonyabban szervezzük meg a gyógyító tevékenységet.